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甲状腺癌

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甲状腺癌原因_由什么原因引起甲状腺癌

  (一)发病原因

  1.碘与甲状腺癌

  碘是人体必需的微量元素,一样平常认为,碘缺乏是地方性甲状腺肿,碘缺乏导致甲状腺激素合成削减,促甲状腺激素(TSH)程度增高,刺激甲状腺滤泡增生肥大,发生甲状腺大,出现甲状腺激素,使甲状腺癌发病率增长,目前意见尚不同等,但多为滤泡状甲状腺癌,不是甲状腺癌至多见的病理范例—乳头状甲状腺癌,而在非地方性甲状腺肿流行区,甲状腺乳头状癌占分化优越甲状腺癌的85%,碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无显著变更,实行有用的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高,含碘很高的食物摄取较多,高碘饮食可能增长甲状腺乳头状癌的发生率。

  2.放射线与甲状腺癌

  用X线照射试验鼠的甲状腺,能促使植物发生甲状腺癌,细胞核变形,甲状腺素的合成大为削减,导致癌变;另外一方面使甲状腺破坏而不能发生内分泌素,由此引起的促甲状腺激素(TSH)大批分泌也能促发甲状腺细胞癌变。

  在临床上,很多事实说明甲状腺的发生与放射线的感化无关,在婴幼期曾因胸腺大或淋巴腺样增殖而接受上纵隔或颈部放射治疗的儿童尤易发生甲状腺癌,这是因为儿童和少年的细胞增殖旺盛,放射线是一种附加刺激,状俜⑵渲琢的构成。成人接受颈部放射治疗后发生甲状腺癌的机遇则不多见。

  3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌

  甲状腺滤泡高度分化,有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功效,TSH还颠末过程cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长,可能发生甲状腺癌,血清TSH程度增高,诱导出结节性甲状腺肿,给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌,而且临床研究表明,TSH克制治疗在分化型甲状腺癌手术后的治疗过程中发挥重要的感化,但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。

  4.性激素的感化与甲状腺癌

  因为在分化优越甲状腺癌患者中,女性显著多于男性,因而性激素与甲状腺癌的相干遭到看重,临床上比较分化优越的甲状腺癌的肿瘤大小时发现,通常青年人的肿瘤较成人大,青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早,但预后却好于成人,也有经产妇,但10岁后女性的发生率显著增长,有可能雌激素分泌增长与青年人甲状腺癌的发生无关,故有人研究甲状腺癌构造中性激素受体,并发现甲状腺构造中存在性激素受体:雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR),而且甲状腺癌构造中ER。但性激素对甲状腺癌的影响至今尚无定论。

  5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌

  植物试验证实,长光阴服用生甲状腺肿物质可诱导出甲状腺癌,也可阻碍甲状腺激素的合成,使TSH分泌增多,刺激甲状腺滤泡增生,可能发生甲状腺的重生物,并伴随甲状腺的弥漫性状螅甲状腺肿瘤。

  6.其余甲状腺疾病与甲状腺癌

 。1)结节性甲状腺肿:结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌一向遭到看重,是甲状腺癌发病相干的危险因素,甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%~17%,但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的互相相干也一向存在争议,从良性结节向分化优越癌进展的相干不清。

  认为甲状腺癌与结节性甲状腺肿之间并无必然联系的来由是:

  ①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞构造学变更,结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变,表示为滤泡的高度扩大,滤泡壁细胞扁平,扩大的滤泡汇集成大小不等的结节,充斥大批胶体,结节周围的纤维包膜不完备。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。

  ②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年纪,发现甲状腺癌的发病年纪显著低于结节性甲状腺肿的发病年纪,似乎不支撑甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。

  ③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率,结节性甲状腺肿在人群中为4万/100万,而甲状腺癌仅为40/100万,远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%~17%发生率;甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率,与手术治疗所抉择的病例无关,有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状腺病变,因而并没有普遍意义。

  尽管如斯,结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌依然是不争的事实,结节性甲状腺肿是TSH引起甲状腺内分歧部分的滤泡上皮增生,会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis),乳头状增生有可能发生乳头状甲状腺癌,用碘缺乏病地区的饮水和食粮喂养大鼠或小鼠后,血清TSH程度增高,不只诱导出结节性甲状腺肿,而且在结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌,包含乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌,甲状腺癌的发生率高达15.6%,是甲状腺癌发病的危险因素。

  (2)甲状腺增生:甲状腺增生与甲状腺癌的相干尚不明白,有报导发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗,最终发生甲状腺癌,因而实时发现先天性增生性甲状腺肿,并予甲状腺激素替代治疗,消除TSH的长期刺激非常重要。

  (3)甲状腺腺瘤:多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤,如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤,甲状腺癌的范例应该以滤泡状癌为主,但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数,甲状腺滤泡状癌的患者常有曩昔存在腺瘤的历史,但要证实两者的相干却相当艰难,即使采纳构造学观察也难以证实它咱咱们之间的相干。

  (4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT):比年来,在HT中发现甲状腺癌的申报越来越多,发生率4.3%~24%,差异较大,而且因为HT多不必要手术治疗,实际的发病环境较难于估计,HT与甲状腺癌可以或许或许是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中,另外一方面,局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应,可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏,甲状腺功效减退,甲状腺激素分泌削减,反馈性引起TSH增高,TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞,甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变;也可能TSH作为增进因素,在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变;另有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自己免疫异常的配景。

 。5)甲状腺功效亢进症:因为甲亢患者的血清TSH呈低程度,既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌,或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和通俗人群中(0.6%~1.6%)同等,甲状腺癌发生率为2.5%~9.6 %,而在甲状腺癌中,甲亢的发生率可达3.3%~19%,而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大,或是因为已存在甲状腺结节,故实际的发病率不清楚,且大多数采纳药物治疗,因此应看重甲亢归并甲状腺癌的临床环境,更应警惕甲状腺癌的存在。

  甲状腺癌可见于各种原因的甲亢,包含Graves病,而由肿瘤自己分泌甲状腺激素形成甲亢则少见,LATS),LATS不受甲状腺激素的反馈克制而刺激甲状腺滤泡,TSAb)是TSH受体抗体(TSH Receptor Antibodies,TRAb)之一,有可能诱导甲状腺细胞恶变,发生甲状腺癌,但未获得证实,但仍存争议,不管是Graves病,还是毒性结节性甲状腺肿,肿瘤病灶多较小或为隐匿性,转移发生低,预后较好,也与非甲亢患者患甲状腺癌相似。

  7.家族因素与甲状腺癌 甲状腺癌较少作为自力的家族性综合征,但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分,少数家族有患多灶性分化优越的甲状腺癌的偏向,甲状腺癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征),包含结肠腺瘤性息肉归并软构造,以纤维瘤病最为多,归并纤维肉瘤,是常染色体显性遗传病,由位于染色体5q21~q22的APC基因突变所致,后者是介入细胞增殖调控的信号蛋白,在TSH刺激下,少数人可发生癌变。甲状腺癌。

  (二)发病机制

  1.分子生物学 分子生物学的研究进展表明,人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积,包含启动(initiation),导致细胞生长不受正常生长调控的节制,或细胞对正常调控无反应,最终出现细胞恶性变,甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常,基因扩增等等途径激活,使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞,必需有其余基因的介入,细胞恶变通常有数个这些基因的表达,或基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变更。

  (1)trk,trk,trk)位于第1号染色体q31区,编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞外面受体,如与TPP并置发生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。

  met(7q31)基因有120 kb,包含由20个内含子分隔的21个外显子,编码跨膜的受体酪氨酸激酶,met在多种癌构造中肾癌,但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。

  ret原癌基因的末了确认是因其能有用地转化造就的NIH3T3成纤维细胞,是一个显性转化癌基因,在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起感化,含20个外显子,全长约30kb,编码跨膜酪氨酸激酶受体,由细胞外配体结合区,神经嵴细胞和泌尿生殖体系的发生过程中,有ret基因的表达,因而ret基因对神经内分泌体系,对调节神经嵴细胞增殖,MEN)2型,在甲状腺乳头状癌中颠末过程基因重排而激活。

  1987年,Fusco在DNA转染试验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列,认为是新的癌基因,并定名为PTC(代表甲状腺乳头状癌),导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5‘端序列并置而发生,故称之为ret/PTC癌基因,根据并置序列的分歧,至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因,如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1),ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2),ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3),是最为常见的激活办法,发现ELE1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其余基因的5’端衔接,其编码的蛋白表示磷酸化活性,与其生理配体GDNF构成二聚体而激活。

  Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活,ret/PTC癌基因对造就的甲状腺细胞也有改变感化,表明ret基因的突变与肿瘤发生启动无关,ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中,发生率为5%~44%,与切尔诺贝利核事故相干的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%~87%,且大多为RET/PTC3。发生率的分歧可能反映了地区。

  表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特色无显著的差异,可能trk发挥类同ret/PTC的功效,而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中,可能是其余的受体酪氨酸激酶或其下流的信号传导分子会引起相应的细胞核改变,多发性黏膜神经瘤)患者,几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变,在散发型MTC中,ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%~67%,而不表示在正常细胞的DNA,发生的地位可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位。ret原癌基因第918位密码子突变可能提醒预后不良。

  (2)ras基因:ras基因的定名来自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首,1964年从大鼠肉瘤的反转录病毒中分离进去,位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras,它咱咱们分离由4个外显子,5个内含子构成,所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21ras,由188~189个氨基酸残基构成,固定于细胞膜内侧,具有GTP酶(GTPase)活性,是G蛋状蠹易的成员,虽然其为小分子,分歧于具有三聚体布局的G蛋白,但仍有调控细胞生长和分化的功效,是细胞内信号传导体,将生长信号传导至细胞内,p21ras与GTP结合时为活化状况,GTP水解后,p21ras与GDP结合情势为非活化状况。

  ras癌基因颠末过程第12,改变p21蛋白的GTP结合或GTPase活性,分离出具有显性活化的H-ras癌基因,H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸),突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同,这个氨基酸的变更影响p21ras的空间构象,使GTPase活性下降1000倍,p21ras蛋白则处于与GTP结合的活化状况,而构成细胞恶变,所以正常产品变成致癌产品。在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。

  ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的感化目前尚不明了,不管是良性的甲状腺腺瘤,还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变,表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤构成的早期,突变的ras与其余癌基因共同感化,可使造就的正常成人甲状腺滤泡细胞转化,分化停止,增殖增强,摄碘低落,表达甲状腺过氧化物酶,甚至在人工构造造基质中构成与甲状腺瘤相似的细胞克隆。ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相干性较大。与放射线无关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。

 。3)myc基因:myc基因家族的成员包含c-myc,属核转录因子类原癌基因,编码439个氨基酸残基的蛋白质,其产品为456个氨基酸残基蛋白质,编码产品为364个氨基酸残基的蛋白质,为核转录调节因子,myc蛋白在布局上可分为转录激活区,非特异DNA结合区,核靶序列,碱性区,螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区,碱性区紧随螺旋一环一螺旋,可以或许或许与分外的染色体DNA顺序结合,对转录过程停止调控,对调节细胞生长,机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位,是受多种物质调节的可调节基因,也是一种可使细胞无穷增殖,增进细胞分裂的基因,c-myc基因还介入细胞凋亡。

  在分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌中都可发现高程度的c-myc mRNA,可较正常甲状腺构造高3~11倍,用c-myc特异性反义寡脱氧核苷酸阻断c-myc蛋白合成,也可显着低落状腺癌细胞生长速率。

  (4)TSH受体及gsp基因:高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘,TSH-甲状腺滤泡细胞膜TSH受体-G蛋白-cAMP,发生瀑布样的级联反应停止调节,G蛋白至少有20个亚型,而克制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP削减。

  TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现,TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功效腺瘤相干较密切,导致甲状腺滤泡细胞中出现TSH样效应,Gαs基因第201位密胱突变,CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸),使内源性GTPase活性低落,腺苷环化酶活性增长,相当于TSH慢性刺激,突变型TSH受体基因或gsp基因自己并不能引起肿瘤,突变发生的病理刺激可能克制了正常细胞增殖调控,但需与其余基因突变共同感化,分外是基础腺苷环化酶活性较高的分化型甲状腺癌,如伴随甲状腺功效亢进的甲状腺癌。突变型TSH受体与gsp基因在甲状腺癌发生中的感化有待进一步探究。

  (5)RB基因:RB基因属于抑癌基因,是视网膜母细胞瘤易感基因,定位于第13号染色体的13q14区,共有27个外显子,26个内含子,DNA长约200kb,基因编码的磷酸化蛋白质产品Rb蛋白,肿恿约110kD,调节细胞周期,克制细胞的过度增生,Rb蛋白为非磷酸化状况,一旦细胞进入增殖(G2,S,M期),Rb蛋白就重要以磷酸化情势存在,克制细胞增殖,有细胞周期素D1(Cyclin D1,CD1)的介入,RB基因异常的重要变更情势为缺失,突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功效,细胞对分化信号的反应受阻,导致细胞无穷制的生长,机体发生肿瘤。

  在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中,RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%,而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%,约4~5倍。

  (6)p53基因:p53基因是最重要的抑癌基因之一,在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率细,现认为引起肿瘤构成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产品,是肿瘤增进因子,它消除正常家养型p53的功效,突变型p53蛋白对肿瘤构成起重要感化,全长约20kb,由11个外显子和10个内含子构成,转录成2.5kb的mRNA,编码产品是393个氨基酸残基构成,肿量为53kD的核磷酸蛋白p53,C-端为319~393位氨基酸残基的碱性区,正常的p53蛋白在细胞中易水解,半衰期为20min,突变型p53蛋白半衰期为1.4~7h不等,生物学功效是G1期DNA损坏的检查点,介入细胞生长的调控,监视和维持细胞基因组的完备性,如果DNA遭受破坏,p53蛋白累积,使细胞周期停顿于G1晚期,而不能进入S期,从而防止受损DNA的复制,同时也有足够的光阴使损坏的DNA得以修复,则p53可以或许或许颠末过程程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀,除去损伤的细胞,阻止具有癌变偏向的基因突变的细胞发生,细胞遭到外界环境致癌物感化时,DNA损伤不能修复,遗传不稳固,突变积聚,重排加快,增进了细胞向癌细胞改变,以175,分歧种类肿瘤其突变范例分歧。

  在甲状腺癌中,p53基因重要改变的表示情势有点突变,p53基因异常的发生率可达25%,而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。

  (7)p16基因: p16基因殖多肿瘤克制基因1(multiple tumor suppressor 1,MTS1),位于第9号染色体9p21,由2个内含子及3个外显子构成,编码分子量16kD的蛋白质(p16),定位于细胞核内,是感化于细胞分裂周期(cell division cycle)的关键酶之一,间接介入细胞周期的调控,负调节细胞增殖及分裂,克制细胞的生长分裂,阻止癌症发生,克制CDK4的催化活性,从而克制细胞从G1进入S期,克制细胞生长分裂,突变等导致功效缺失,则不能克制CDK4,最终导致细胞进入恶性增殖,加快肿瘤发生。

  醒究发现,甲状腺癌细胞株中存在p16基因缺失,甲状腺癌构造中p16蛋白的表达量显著低于甲状腺瘤,且p16蛋白的表达随甲状腺癌恶性程度的增高而下降,提醒p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考偏向,甲状腺癌中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。

  (8)nm23基因:肿瘤浸润,包含瘤细胞从原发肿瘤脱落,进入细胞外基质,肿瘤的转移与转移基因激活或转移克制基因失活无关,是多种转移相干基因及转移克制相干基因综合感化的结果,nm23基因在高转移肿瘤中表达低落,在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍,表明nm23编码的产品具有克制肿瘤转移的功效。

  人基因组中存在着两个nm23基因,即nm23-H1,和nm23-H2,它咱咱们都定位于17q21.3,编码由152个氨基酸所构成的17kD蛋白,nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源,nm23-H1的同源达89%,而nm23-H2同源性则达97%,NDPK普遍存在,它将5'NTP的磷酸基团转移到5'NDP上使蛋白活化,它介入功效微管的聚合和G蛋白介导的信号传导,一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常,从而导致癌细胞染色体非整倍体的构成,增进肿瘤的睁开,另外一方面可能颠末过程影响细胞骨架而引起细胞运动,从而介入浸润转移过程和发育过程,受两个自力的调控体系所调节,此中nm23-H1的mRNA的程度与癌细胞转移相干更密切,目前认为,nm23虽然不一定是myc的转即碳の,但至少是myc的重要调节基因,nm23可以或许诱导myc的表达,nm23-H1丧失有助于细胞永久生计。

  有研究发现,不管是甲状腺乳头状癌的发病年纪,nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关,但是nm23-H1的免疫活性显著地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生计曲线,因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。

 。9)Fas/FasL基因:Fas/FasL基因是细胞凋亡相干基因,TNF)受体的超家族成员,TNF是一类重要由激活的巨细胞发生的细胞因子,有细胞毒性,由4个部分构成:信号肽,FasL)为40kD蛋白,FasL与Fas结合可启动死亡信号,导致细胞凋亡,为垂直于细胞膜的三维对称布局,二者布局上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键,即表示为Fas/FasL介导的细胞凋亡。

  Fas和FasL在甲状腺癌的各个亚型中都有表达,而且显著高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿,因而可能Fas和FasL基因的表达与甲状腺癌的发生和睁开无关。

  (10)bcl-2基因:bcl-2基因与TNF家族相反,Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程,目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族,可以或许或许分为两类,一类是抗凋亡的bcl-2家族,重要有Bcl-2,重要包含Bax。

  Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生无关,甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高程度表达,而正常构造表达bcl-2的量较少,随甲状腺癌临床病期和浸润程度的进展,bcl-2阳性率显著低落,未分化癌的bcl-2阳性率显著低于分化范例者。

  (11)血管天生因子:肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的疾速增殖阶段,血管天生是增进肿瘤生长的关键关键,肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程,血管天生在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中,均发挥着重要感化,如原发瘤增殖,转移癌灶增殖,等等。

  血管天生的过程触及一系列状况学及生化学改变,与血管天生因子与血管天生克制因子之间的调节无关,血管天生克制因子至少有15种。血管天生因子包含血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)。

  纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞感化很强的促分裂剂及趋化因子,在肿瘤患者的血中bFGF可持续较高的程度,而且与甲状腺癌的恶性程度相干,bFGF的表达不是甲状腺癌中经常发生的事件。

  (12)MMPs和FAK:在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的降解起着重要感化,MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶,此中MMP-2有抉择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的重要成分Ⅳ型胶原的感化,FAK)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶,可诱发MMPs基因的表达,在正常细胞可能起增进细胞黏附感化,克制锚定生长的细胞生长,FAK的过度表达可使细胞超出这种生长克制,使癌细胞失去生长克制而赓续增生。

  MMP-2与FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌相干,甲状腺乳头状癌中MMP-2和FAK的阳性表达率和阳性强度显著高于甲状腺癌的癌旁构造中MMP-2和FAK的表达。

  (13)钠/碘同向转运体:钠/碘同向转运体(Sodium iodide symporter,NIS)是跨膜糖蛋白,NIS蛋白由643个氨基酸构成,分子量70~90kDa,稍后人甲状腺的NIS也克隆胜利,如唾液腺,NIS蛋白增进碘进入甲状腺细胞内的转运,NIS蛋白在Graves病的甲状腺构造中表达增高,TSH增长甲状腺细胞表达NIS蛋白,61.6%表达NIS蛋白,而未分化癌则无NIS蛋白的表达,表明NIS表达与甲状腺癌的分化程度成反比,发生在儿童和青少年的分化性甲状腺癌,NIS表达高时肿瘤复发率较低,诱导甲状腺癌构造表达NIS,可以或许或许利用放射性碘内放射治疗。

  (14)Pax8-PPARγ1:Pax为配对盒基因(paired-type homeobox),属脊椎植物中含同源盒布局的基因(homeobox gene),如今已胜利挑选分离到9种分歧的小鼠Pax基因(Paxl-9),编码同源盒蛋白与神经体系发育有密切相干,作为一种细胞核内受体转录因子的切的过氧化酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1,PPARγ1),具有调节细胞因子的发生和促上皮细胞生长等多种调节效应,甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功效域与PPARγ1基因的A至F功效域互相交融的染色体易位,编码交融癌蛋白Pax8-PPARγ1,认为检测PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断,可以或许削减切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的必要,虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%~63%,但在滤泡状甲状腺瘤中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍必要进一步证实。

  (15)端粒酶:在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒,端粒的长度随染色体的每一次复制,端粒缩短到一定程度,细胞就停止分裂,走向死亡,可对赓续变短的端粒起到修复感化,弥补因为染色体复制形成的端粒缺失,对峙端粒的完感,延长细胞的寿命。

  生物体内的端粒酶除了能掩护染色体端粒外,也与癌症密切相干,发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌,阐发端粒酶活性以区分甲状腺结节的良恶性,对甲状腺癌的辅助诊断价值有限,又有人发现端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的表达与甲状腺癌无关,并与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相干,术前FNAC检测hTERT的表达对甲状腺癌的诊断具有辅助价值,并有助于外科治疗的抉择。

  总之,可能因为ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变,细胞增殖周期调控机制的一个或多个关键发生的异常可能在肿瘤睁开过程中起重要感化,而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相干,ret,并颠末过程何种办法互相感化,则是有待阐明的成就。

  2.病理学 根据甲状腺癌的构造病理学特色,一样平常分为四种范例。

 。1)乳头状腺癌(papillary carcinoma):是起源于甲状腺实质的恶性肿瘤,占50%~89%,20岁或30岁前后为第1个高峰,暮年可再次出现高峰,少数为多发或双侧结节,质地较硬,界限不规矩,运动度差,多无显著的不适感,故就诊时,平均病程已达5年阁下,甚至达10年以上,小的直径可小于1cm,坚硬,有时不能触及,常因转移至颈淋巴结而就诊,甚至在尸检时病理切片才得以证实为甲状腺癌,常因病程长易发生囊性变,构成吞咽艰难,穿刺可抽出黄色液体,易误诊为囊肿,转移较晚,易侵犯淋巴管,故早期多见颈淋巴结转移,尤多见于儿童,重要位于双侧颈部淋巴结,肿大的淋巴结可多年未被发现。晚期亦可转移至上纵隔或腋下淋巴结。肿块穿刺及淋巴结活检有助于诊断的树立。

  镜下肿瘤构造多呈乳头状布局成,乳头大小,分支3级以上,外被以单层或多层立方形癌细胞,散布均匀,似毛玻璃样,为本型特色。

  (2)滤泡性腺癌(follicular carcinoma):是指有滤泡分化而无乳头状布局特色的甲状腺癌,其恶性程度高于乳头状癌,约占甲状腺癌的20%,仅次于乳头状癌而居第2位,分外是40岁以上的女性,大多为实性,可以或许或许发生退行性变,包含出血,常与良性滤泡性腺瘤相似而不易区分,甚至在病理冰冻切片时,诊断亦有一定艰难,呈多样性改变,类似正常甲状腺的构造,也可以或许或许是无滤泡和胶样物的低分化改变,内有包膜及血管浸润,如以嗜酸性细胞为主的,可诊断为嗜酸性细胞腺癌,为透明细胞癌,较易向周围浸润,属中度恶性,重要转移途径是血行转移至肺和骨。

  (3)髓样癌(medullary carcinoma):起源于甲状腺C细胞(即滤泡旁细胞,parafficular cell),属中度恶性肿瘤,约占甲状腺恶性肿瘤的3%~8%,但在同一个癌巢中癌细胞状况同等,无乳头及滤泡布局,其分类,重要来源于欧洲癌症研究与治疗构造(EORTC),全美甲状腺癌治疗合作研究组(NTCTCS)和甲状腺癌监视,家族型约占20%,平均年纪约50岁,癌肿常为单发,多局限于一侧甲状腺,质地较硬,边缘清楚,病程长短(数月至10多年)不一,经淋巴结转移,常转移的部位是颈部淋巴结,可发生压迫症状及转移性肿块,复发转移时可从新出现,可颠末过程CT测定来挑选家族成员,人咱咱们已用ret基因突变阐发来诊断本病,并挑选家族成员中的高危对象。

  Girelli总结意大利1969~1986年78例甲状腺髓样癌的病历资料,其结果为:年纪15~89岁,平均45岁,男女比例为1∶2.9,3例为家族型非MEN型,3例为MEN2A型,2例为MEN2B型,死亡34例(此中4例死于与本病无关的其余疾病),22例仍存活者的术后存活光阴为10~24年,存活光阴长短重要与肿瘤的分期和就诊治疗时的年纪有密切相干,早期治疗的疗效优越,而异常者却在术后分歧时期内复发,血CT程度越高,复发越早。但亦有30%的病人仅有血CT升高(个别达15年之久)而无病灶复发。

  (4)未分化癌(undifferentiated carcinoma):临床上包含巨细胞癌和小细胞及其余范例的恶性程度较高的甲状腺癌(鳞状细胞癌,是甲状腺肿瘤中恶性程度最高的一种,病情睁开敏捷,早期即发生局部淋巴结转移,或侵犯喉返神经,气管或食管,并常经血行转移至肺,约占甲状腺癌的5%,但短期内肿块敏捷增大,并敏捷发生普遍的局部浸润,构成双侧弥漫性甲状腺肿块,肿块大而硬,界限不清,并与周围构造粘连固定,伴随压痛,也易经血行向远处播散。  (一)发病原因

  1.碘与甲状腺癌

  碘是人体必需的微量元素,一样平常认为,碘缺乏是地方性甲状腺肿,碘缺乏导致甲状腺激素合成削减,促甲状腺激素(TSH)程度增高,刺激甲状腺滤泡增生肥大,发生甲状腺大,出现甲状腺激素,使甲状腺癌发病率增长,目前意见尚不同等,但多为滤泡状甲状腺癌,不是甲状腺癌至多见的病理范例—乳头状甲状腺癌,而在非地方性甲状腺肿流行区,甲状腺乳头状癌占分化优越甲状腺癌的85%,碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无显著变更,实行有用的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高,含碘很高的食物摄取较多,高碘饮食可能增长甲状腺乳头状癌的发生率。

  2.放射线与甲状腺癌

  用X线照射试验鼠的甲状腺,能促使植物发生甲状腺癌,细胞核变形,甲状腺素的合成大为削减,导致癌变;另外一方面使甲状腺破坏而不能发生内分泌素,由此引起的促甲状腺激素(TSH)大批分泌也能促发甲状腺细胞癌变。

  在临床上,很多事实说明甲状腺的发生与放射线的感化无关,在婴幼期曾因胸腺大或淋巴腺样增殖而接受上纵隔或颈部放射治疗的儿童尤易发生甲状腺癌,这是因为儿童和少年的细胞增殖旺盛,放射线是一种附加刺激,状俜⑵渲琢的构成。成人接受颈部放射治疗后发生甲状腺癌的机遇则不多见。

  3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌

  甲状腺滤泡高度分化,有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功效,TSH还颠末过程cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长,可能发生甲状腺癌,血清TSH程度增高,诱导出结节性甲状腺肿,给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌,而且临床研究表明,TSH克制治疗在分化型甲状腺癌手术后的治疗过程中发挥重要的感化,但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。

  4.性激素的感化与甲状腺癌

  因为在分化优越甲状腺癌患者中,女性显著多于男性,因而性激素与甲状腺癌的相干遭到看重,临床上比较分化优越的甲状腺癌的肿瘤大小时发现,通常青年人的肿瘤较成人大,青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早,但预后却好于成人,也有经产妇,但10岁后女性的发生率显著增长,有可能雌激素分泌增长与青年人甲状腺癌的发生无关,故有人研究甲状腺癌构造中性激素受体,并发现甲状腺构造中存在性激素受体:雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR),而且甲状腺癌构造中ER。但性激素对甲状腺癌的影响至今尚无定论。

  5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌

  植物试验证实,长光阴服用生甲状腺肿物质可诱导出甲状腺癌,也可阻碍甲状腺激素的合成,使TSH分泌增多,刺激甲状腺滤泡增生,可能发生甲状腺的重生物,并伴随甲状腺的弥漫性状螅甲状腺肿瘤。

  6.其余甲状腺疾病与甲状腺癌

 。1)结节性甲状腺肿:结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌一向遭到看重,是甲状腺癌发病相干的危险因素,甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%~17%,但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的互相相干也一向存在争议,从良性结节向分化优越癌进展的相干不清。

  认为甲状腺癌与结节性甲状腺肿之间并无必然联系的来由是:

  ①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞构造学变更,结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变,表示为滤泡的高度扩大,滤泡壁细胞扁平,扩大的滤泡汇集成大小不等的结节,充斥大批胶体,结节周围的纤维包膜不完备。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。

  ②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年纪,发现甲状腺癌的发病年纪显著低于结节性甲状腺肿的发病年纪,似乎不支撑甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。

  ③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率,结节性甲状腺肿在人群中为4万/100万,而甲状腺癌仅为40/100万,远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%~17%发生率;甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率,与手术治疗所抉择的病例无关,有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状腺病变,因而并没有普遍意义。

  尽管如斯,结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌依然是不争的事实,结节性甲状腺肿是TSH引起甲状腺内分歧部分的滤泡上皮增生,会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis),乳头状增生有可能发生乳头状甲状腺癌,用碘缺乏病地区的饮水和食粮喂养大鼠或小鼠后,血清TSH程度增高,不只诱导出结节性甲状腺肿,而且在结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌,包含乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌,甲状腺癌的发生率高达15.6%,是甲状腺癌发病的危险因素。

  (2)甲状腺增生:甲状腺增生与甲状腺癌的相干尚不明白,有报导发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗,最终发生甲状腺癌,因而实时发现先天性增生性甲状腺肿,并予甲状腺激素替代治疗,消除TSH的长期刺激非常重要。

  (3)甲状腺腺瘤:多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤,如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤,甲状腺癌的范例应该以滤泡状癌为主,但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数,甲状腺滤泡状癌的患者常有曩昔存在腺瘤的历史,但要证实两者的相干却相当艰难,即使采纳构造学观察也难以证实它咱咱们之间的相干。

  (4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT):比年来,在HT中发现甲状腺癌的申报越来越多,发生率4.3%~24%,差异较大,而且因为HT多不必要手术治疗,实际的发病环境较难于估计,HT与甲状腺癌可以或许或许是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中,另外一方面,局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应,可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏,甲状腺功效减退,甲状腺激素分泌削减,反馈性引起TSH增高,TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞,甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变;也可能TSH作为增进因素,在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变;另有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自己免疫异常的配景。

 。5)甲状腺功效亢进症:因为甲亢患者的血清TSH呈低程度,既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌,或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和通俗人群中(0.6%~1.6%)同等,甲状腺癌发生率为2.5%~9.6 %,而在甲状腺癌中,甲亢的发生率可达3.3%~19%,而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大,或是因为已存在甲状腺结节,故实际的发病率不清楚,且大多数采纳药物治疗,因此应看重甲亢归并甲状腺癌的临床环境,更应警惕甲状腺癌的存在。

  甲状腺癌可见于各种原因的甲亢,包含Graves病,而由肿瘤自己分泌甲状腺激素形成甲亢则少见,LATS),LATS不受甲状腺激素的反馈克制而刺激甲状腺滤泡,TSAb)是TSH受体抗体(TSH Receptor Antibodies,TRAb)之一,有可能诱导甲状腺细胞恶变,发生甲状腺癌,但未获得证实,但仍存争议,不管是Graves病,还是毒性结节性甲状腺肿,肿瘤病灶多较小或为隐匿性,转移发生低,预后较好,也与非甲亢患者患甲状腺癌相似。

  7.家族因素与甲状腺癌 甲状腺癌较少作为自力的家族性综合征,但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分,少数家族有患多灶性分化优越的甲状腺癌的偏向,甲状腺癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征),包含结肠腺瘤性息肉归并软构造,以纤维瘤病最为多,归并纤维肉瘤,是常染色体显性遗传病,由位于染色体5q21~q22的APC基因突变所致,后者是介入细胞增殖调控的信号蛋白,在TSH刺激下,少数人可发生癌变。甲状腺癌。

  (二)发病机制

  1.分子生物学 分子生物学的研究进展表明,人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积,包含启动(initiation),导致细胞生长不受正常生长调控的节制,或细胞对正常调控无反应,最终出现细胞恶性变,甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常,基因扩增等等途径激活,使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞,必需有其余基因的介入,细胞恶变通常有数个这些基因的表达,或基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变更。

  (1)trk,trk,trk)位于第1号染色体q31区,编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞外面受体,如与TPP并置发生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。

  met(7q31)基因有120 kb,包含由20个内含子分隔的21个外显子,编码跨膜的受体酪氨酸激酶,met在多种癌构造中肾癌,但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。

  ret原癌基因的末了确认是因其能有用地转化造就的NIH3T3成纤维细胞,是一个显性转化癌基因,在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起感化,含20个外显子,全长约30kb,编码跨膜酪氨酸激酶受体,由细胞外配体结合区,神经嵴细胞和泌尿生殖体系的发生过程中,有ret基因的表达,因而ret基因对神经内分泌体系,对调节神经嵴细胞增殖,MEN)2型,在甲状腺乳头状癌中颠末过程基因重排而激活。

  1987年,Fusco在DNA转染试验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列,认为是新的癌基因,并定名为PTC(代表甲状腺乳头状癌),导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5‘端序列并置而发生,故称之为ret/PTC癌基因,根据并置序列的分歧,至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因,如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1),ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2),ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3),是最为常见的激活办法,发现ELE1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其余基因的5’端衔接,其编码的蛋白表示磷酸化活性,与其生理配体GDNF构成二聚体而激活。

  Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活,ret/PTC癌基因对造就的甲状腺细胞也有改变感化,表明ret基因的突变与肿瘤发生启动无关,ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中,发生率为5%~44%,与切尔诺贝利核事故相干的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%~87%,且大多为RET/PTC3。发生率的分歧可能反映了地区。

  表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特色无显著的差异,可能trk发挥类同ret/PTC的功效,而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中,可能是其余的受体酪氨酸激酶或其下流的信号传导分子会引起相应的细胞核改变,多发性黏膜神经瘤)患者,几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变,在散发型MTC中,ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%~67%,而不表示在正常细胞的DNA,发生的地位可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位。ret原癌基因第918位密码子突变可能提醒预后不良。

  (2)ras基因:ras基因的定名来自大鼠肉瘤(rat sarcoma)的字首,1964年从大鼠肉瘤的反转录病毒中分离进去,位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras,它咱咱们分离由4个外显子,5个内含子构成,所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21ras,由188~189个氨基酸残基构成,固定于细胞膜内侧,具有GTP酶(GTPase)活性,是G蛋状蠹易的成员,虽然其为小分子,分歧于具有三聚体布局的G蛋白,但仍有调控细胞生长和分化的功效,是细胞内信号传导体,将生长信号传导至细胞内,p21ras与GTP结合时为活化状况,GTP水解后,p21ras与GDP结合情势为非活化状况。

  ras癌基因颠末过程第12,改变p21蛋白的GTP结合或GTPase活性,分离出具有显性活化的H-ras癌基因,H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸),突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同,这个氨基酸的变更影响p21ras的空间构象,使GTPase活性下降1000倍,p21ras蛋白则处于与GTP结合的活化状况,而构成细胞恶变,所以正常产品变成致癌产品。在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。

  ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的感化目前尚不明了,不管是良性的甲状腺腺瘤,还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变,表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤构成的早期,突变的ras与其余癌基因共同感化,可使造就的正常成人甲状腺滤泡细胞转化,分化停止,增殖增强,摄碘低落,表达甲状腺过氧化物酶,甚至在人工构造造基质中构成与甲状腺瘤相似的细胞克隆。ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相干性较大。与放射线无关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。

 。3)myc基因:myc基因家族的成员包含c-myc,属核转录因子类原癌基因,编码439个氨基酸残基的蛋白质,其产品为456个氨基酸残基蛋白质,编码产品为364个氨基酸残基的蛋白质,为核转录调节因子,myc蛋白在布局上可分为转录激活区,非特异DNA结合区,核靶序列,碱性区,螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区,碱性区紧随螺旋一环一螺旋,可以或许或许与分外的染色体DNA顺序结合,对转录过程停止调控,对调节细胞生长,机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位,是受多种物质调节的可调节基因,也是一种可使细胞无穷增殖,增进细胞分裂的基因,c-myc基因还介入细胞凋亡。

  在分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌中都可发现高程度的c-myc mRNA,可较正常甲状腺构造高3~11倍,用c-myc特异性反义寡脱氧核苷酸阻断c-myc蛋白合成,也可显着低落状腺癌细胞生长速率。

  (4)TSH受体及gsp基因:高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘,TSH-甲状腺滤泡细胞膜TSH受体-G蛋白-cAMP,发生瀑布样的级联反应停止调节,G蛋白至少有20个亚型,而克制性G蛋白(inhibitory G protein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP削减。

  TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现,TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功效腺瘤相干较密切,导致甲状腺滤泡细胞中出现TSH样效应,Gαs基因第201位密胱突变,CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸),使内源性GTPase活性低落,腺苷环化酶活性增长,相当于TSH慢性刺激,突变型TSH受体基因或gsp基因自己并不能引起肿瘤,突变发生的病理刺激可能克制了正常细胞增殖调控,但需与其余基因突变共同感化,分外是基础腺苷环化酶活性较高的分化型甲状腺癌,如伴随甲状腺功效亢进的甲状腺癌。突变型TSH受体与gsp基因在甲状腺癌发生中的感化有待进一步探究。

  (5)RB基因:RB基因属于抑癌基因,是视网膜母细胞瘤易感基因,定位于第13号染色体的13q14区,共有27个外显子,26个内含子,DNA长约200kb,基因编码的磷酸化蛋白质产品Rb蛋白,肿恿约110kD,调节细胞周期,克制细胞的过度增生,Rb蛋白为非磷酸化状况,一旦细胞进入增殖(G2,S,M期),Rb蛋白就重要以磷酸化情势存在,克制细胞增殖,有细胞周期素D1(Cyclin D1,CD1)的介入,RB基因异常的重要变更情势为缺失,突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功效,细胞对分化信号的反应受阻,导致细胞无穷制的生长,机体发生肿瘤。

  在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中,RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%,而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%,约4~5倍。

  (6)p53基因:p53基因是最重要的抑癌基因之一,在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率细,现认为引起肿瘤构成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产品,是肿瘤增进因子,它消除正常家养型p53的功效,突变型p53蛋白对肿瘤构成起重要感化,全长约20kb,由11个外显子和10个内含子构成,转录成2.5kb的mRNA,编码产品是393个氨基酸残基构成,肿量为53kD的核磷酸蛋白p53,C-端为319~393位氨基酸残基的碱性区,正常的p53蛋白在细胞中易水解,半衰期为20min,突变型p53蛋白半衰期为1.4~7h不等,生物学功效是G1期DNA损坏的检查点,介入细胞生长的调控,监视和维持细胞基因组的完备性,如果DNA遭受破坏,p53蛋白累积,使细胞周期停顿于G1晚期,而不能进入S期,从而防止受损DNA的复制,同时也有足够的光阴使损坏的DNA得以修复,则p53可以或许或许颠末过程程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀,除去损伤的细胞,阻止具有癌变偏向的基因突变的细胞发生,细胞遭到外界环境致癌物感化时,DNA损伤不能修复,遗传不稳固,突变积聚,重排加快,增进了细胞向癌细胞改变,以175,分歧种类肿瘤其突变范例分歧。

  在甲状腺癌中,p53基因重要改变的表示情势有点突变,p53基因异常的发生率可达25%,而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。

  (7)p16基因: p16基因殖多肿瘤克制基因1(multiple tumor suppressor 1,MTS1),位于第9号染色体9p21,由2个内含子及3个外显子构成,编码分子量16kD的蛋白质(p16),定位于细胞核内,是感化于细胞分裂周期(cell division cycle)的关键酶之一,间接介入细胞周期的调控,负调节细胞增殖及分裂,克制细胞的生长分裂,阻止癌症发生,克制CDK4的催化活性,从而克制细胞从G1进入S期,克制细胞生长分裂,突变等导致功效缺失,则不能克制CDK4,最终导致细胞进入恶性增殖,加快肿瘤发生。

  醒究发现,甲状腺癌细胞株中存在p16基因缺失,甲状腺癌构造中p16蛋白的表达量显著低于甲状腺瘤,且p16蛋白的表达随甲状腺癌恶性程度的增高而下降,提醒p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考偏向,甲状腺癌中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。

  (8)nm23基因:肿瘤浸润,包含瘤细胞从原发肿瘤脱落,进入细胞外基质,肿瘤的转移与转移基因激活或转移克制基因失活无关,是多种转移相干基因及转移克制相干基因综合感化的结果,nm23基因在高转移肿瘤中表达低落,在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍,表明nm23编码的产品具有克制肿瘤转移的功效。

  人基因组中存在着两个nm23基因,即nm23-H1,和nm23-H2,它咱咱们都定位于17q21.3,编码由152个氨基酸所构成的17kD蛋白,nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源,nm23-H1的同源达89%,而nm23-H2同源性则达97%,NDPK普遍存在,它将5'NTP的磷酸基团转移到5'NDP上使蛋白活化,它介入功效微管的聚合和G蛋白介导的信号传导,一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常,从而导致癌细胞染色体非整倍体的构成,增进肿瘤的睁开,另外一方面可能颠末过程影响细胞骨架而引起细胞运动,从而介入浸润转移过程和发育过程,受两个自力的调控体系所调节,此中nm23-H1的mRNA的程度与癌细胞转移相干更密切,目前认为,nm23虽然不一定是myc的转即碳の,但至少是myc的重要调节基因,nm23可以或许诱导myc的表达,nm23-H1丧失有助于细胞永久生计。

  有研究发现,不管是甲状腺乳头状癌的发病年纪,nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关,但是nm23-H1的免疫活性显著地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生计曲线,因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。

 。9)Fas/FasL基因:Fas/FasL基因是细胞凋亡相干基因,TNF)受体的超家族成员,TNF是一类重要由激活的巨细胞发生的细胞因子,有细胞毒性,由4个部分构成:信号肽,FasL)为40kD蛋白,FasL与Fas结合可启动死亡信号,导致细胞凋亡,为垂直于细胞膜的三维对称布局,二者布局上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键,即表示为Fas/FasL介导的细胞凋亡。

  Fas和FasL在甲状腺癌的各个亚型中都有表达,而且显著高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿,因而可能Fas和FasL基因的表达与甲状腺癌的发生和睁开无关。

  (10)bcl-2基因:bcl-2基因与TNF家族相反,Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程,目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族,可以或许或许分为两类,一类是抗凋亡的bcl-2家族,重要有Bcl-2,重要包含Bax。

  Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生无关,甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高程度表达,而正常构造表达bcl-2的量较少,随甲状腺癌临床病期和浸润程度的进展,bcl-2阳性率显著低落,未分化癌的bcl-2阳性率显著低于分化范例者。

  (11)血管天生因子:肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的疾速增殖阶段,血管天生是增进肿瘤生长的关键关键,肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程,血管天生在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中,均发挥着重要感化,如原发瘤增殖,转移癌灶增殖,等等。

  血管天生的过程触及一系列状况学及生化学改变,与血管天生因子与血管天生克制因子之间的调节无关,血管天生克制因子至少有15种。血管天生因子包含血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)。

  纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞感化很强的促分裂剂及趋化因子,在肿瘤患者的血中bFGF可持续较高的程度,而且与甲状腺癌的恶性程度相干,bFGF的表达不是甲状腺癌中经常发生的事件。

  (12)MMPs和FAK:在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的降解起着重要感化,MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶,此中MMP-2有抉择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的重要成分Ⅳ型胶原的感化,FAK)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶,可诱发MMPs基因的表达,在正常细胞可能起增进细胞黏附感化,克制锚定生长的细胞生长,FAK的过度表达可使细胞超出这种生长克制,使癌细胞失去生长克制而赓续增生。

  MMP-2与FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌相干,甲状腺乳头状癌中MMP-2和FAK的阳性表达率和阳性强度显著高于甲状腺癌的癌旁构造中MMP-2和FAK的表达。

  (13)钠/碘同向转运体:钠/碘同向转运体(Sodium iodide symporter,NIS)是跨膜糖蛋白,NIS蛋白由643个氨基酸构成,分子量70~90kDa,稍后人甲状腺的NIS也克隆胜利,如唾液腺,NIS蛋白增进碘进入甲状腺细胞内的转运,NIS蛋白在Graves病的甲状腺构造中表达增高,TSH增长甲状腺细胞表达NIS蛋白,61.6%表达NIS蛋白,而未分化癌则无NIS蛋白的表达,表明NIS表达与甲状腺癌的分化程度成反比,发生在儿童和青少年的分化性甲状腺癌,NIS表达高时肿瘤复发率较低,诱导甲状腺癌构造表达NIS,可以或许或许利用放射性碘内放射治疗。

  (14)Pax8-PPARγ1:Pax为配对盒基因(paired-type homeobox),属脊椎植物中含同源盒布局的基因(homeobox gene),如今已胜利挑选分离到9种分歧的小鼠Pax基因(Paxl-9),编码同源盒蛋白与神经体系发育有密切相干,作为一种细胞核内受体转录因子的切的过氧化酶增殖体激活受体(peroxisome proliferator activater receptor gamma 1,PPARγ1),具有调节细胞因子的发生和促上皮细胞生长等多种调节效应,甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功效域与PPARγ1基因的A至F功效域互相交融的染色体易位,编码交融癌蛋白Pax8-PPARγ1,认为检测PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断,可以或许削减切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的必要,虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%~63%,但在滤泡状甲状腺瘤中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍必要进一步证实。

  (15)端粒酶:在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒,端粒的长度随染色体的每一次复制,端粒缩短到一定程度,细胞就停止分裂,走向死亡,可对赓续变短的端粒起到修复感化,弥补因为染色体复制形成的端粒缺失,对峙端粒的完感,延长细胞的寿命。

  生物体内的端粒酶除了能掩护染色体端粒外,也与癌症密切相干,发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌,阐发端粒酶活性以区分甲状腺结节的良恶性,对甲状腺癌的辅助诊断价值有限,又有人发现端粒酶反转录酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)的表达与甲状腺癌无关,并与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相干,术前FNAC检测hTERT的表达对甲状腺癌的诊断具有辅助价值,并有助于外科治疗的抉择。

  总之,可能因为ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变,细胞增殖周期调控机制的一个或多个关键发生的异常可能在肿瘤睁开过程中起重要感化,而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相干,ret,并颠末过程何种办法互相感化,则是有待阐明的成就。

  2.病理学 根据甲状腺癌的构造病理学特色,一样平常分为四种范例。

 。1)乳头状腺癌(papillary carcinoma):是起源于甲状腺实质的恶性肿瘤,占50%~89%,20岁或30岁前后为第1个高峰,暮年可再次出现高峰,少数为多发或双侧结节,质地较硬,界限不规矩,运动度差,多无显著的不适感,故就诊时,平均病程已达5年阁下,甚至达10年以上,小的直径可小于1cm,坚硬,有时不能触及,常因转移至颈淋巴结而就诊,甚至在尸检时病理切片才得以证实为甲状腺癌,常因病程长易发生囊性变,构成吞咽艰难,穿刺可抽出黄色液体,易误诊为囊肿,转移较晚,易侵犯淋巴管,故早期多见颈淋巴结转移,尤多见于儿童,重要位于双侧颈部淋巴结,肿大的淋巴结可多年未被发现。晚期亦可转移至上纵隔或腋下淋巴结。肿块穿刺及淋巴结活检有助于诊断的树立。

  镜下肿瘤构造多呈乳头状布局成,乳头大小,分支3级以上,外被以单层或多层立方形癌细胞,散布均匀,似毛玻璃样,为本型特色。

  (2)滤泡性腺癌(follicular carcinoma):是指有滤泡分化而无乳头状布局特色的甲状腺癌,其恶性程度高于乳头状癌,约占甲状腺癌的20%,仅次于乳头状癌而居第2位,分外是40岁以上的女性,大多为实性,可以或许或许发生退行性变,包含出血,常与良性滤泡性腺瘤相似而不易区分,甚至在病理冰冻切片时,诊断亦有一定艰难,呈多样性改变,类似正常甲状腺的构造,也可以或许或许是无滤泡和胶样物的低分化改变,内有包膜及血管浸润,如以嗜酸性细胞为主的,可诊断为嗜酸性细胞腺癌,为透明细胞癌,较易向周围浸润,属中度恶性,重要转移途径是血行转移至肺和骨。

  (3)髓样癌(medullary carcinoma):起源于甲状腺C细胞(即滤泡旁细胞,parafficular cell),属中度恶性肿瘤,约占甲状腺恶性肿瘤的3%~8%,但在同一个癌巢中癌细胞状况同等,无乳头及滤泡布局,其分类,重要来源于欧洲癌症研究与治疗构造(EORTC),全美甲状腺癌治疗合作研究组(NTCTCS)和甲状腺癌监视,家族型约占20%,平均年纪约50岁,癌肿常为单发,多局限于一侧甲状腺,质地较硬,边缘清楚,病程长短(数月至10多年)不一,经淋巴结转移,常转移的部位是颈部淋巴结,可发生压迫症状及转移性肿块,复发转移时可从新出现,可颠末过程CT测定来挑选家族成员,人咱咱们已用ret基因突变阐发来诊断本病,并挑选家族成员中的高危对象。

  Girelli总结意大利1969~1986年78例甲状腺髓样癌的病历资料,其结果为:年纪15~89岁,平均45岁,男女比例为1∶2.9,3例为家族型非MEN型,3例为MEN2A型,2例为MEN2B型,死亡34例(此中4例死于与本病无关的其余疾病),22例仍存活者的术后存活光阴为10~24年,存活光阴长短重要与肿瘤的分期和就诊治疗时的年纪有密切相干,早期治疗的疗效优越,而异常者却在术后分歧时期内复发,血CT程度越高,复发越早。但亦有30%的病人仅有血CT升高(个别达15年之久)而无病灶复发。

  (4)未分化癌(undifferentiated carcinoma):临床上包含巨细胞癌和小细胞及其余范例的恶性程度细的甲状腺癌(鳞状细胞癌,是甲状腺肿瘤中恶性程度最高的一种,病情睁开敏捷,早期即发生局部淋巴结转移,或侵犯喉返神经,气管或食管,并常经血行转移至肺,约占甲状腺癌的5%,但短期内肿块敏捷增大,并敏捷发生普遍的局部浸润,构成双侧弥漫性甲状腺肿块,肿块大而硬,界限不清,并与周围构造粘连固定,伴随压痛,也易经血行向远处播散。

甲状腺癌原因_由什么原因引起甲状腺癌
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